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    喹諾酮類藥物是人工合成的含4-喹諾酮母核的抗菌藥物,其對細菌的DNA螺旋(DNA-gyrase)具有選擇性抑制作用,從而抑制細菌DNA合成,導致DNA降解及死亡。該類藥物因其抗菌譜廣,抗菌活性強,血藥濃度高、組織分布廣等優點,臨床上得到了廣泛應用。近年來,隨著臨床使用的廣泛和對其研究的深入,喹諾酮類藥物安全性問題越來越受到藥監管理部門和臨床醫生的重視,如2009年5月19日國家藥品不良反應監測中心發布了第二十二期《藥品不良反應信息通報》,提醒醫療機構醫護人員和藥品生產經營企業,應警惕左氧氟沙星注射劑的嚴重不良反應。因此,新喹諾酮類抗菌藥研發過程中,安全性成為研究人員最為關注的核心焦點。心臟毒性和光毒性是氟喹諾酮類藥物特殊不良反應,對上述不良反應的研究結果成為新喹諾酮類藥物能否最終上市的最重要評價指標之一。
    心臟毒性,雖然其發生率不高,但一旦發生可危及生命??咕幬锏男呐K毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心臟傳導阻滯等。包括尖端扭轉型室性心動過速(torsades de pointes,tdp)在內的室性心律失常在心臟毒性中比較多見。如大環內酯類抗菌藥紅霉素可引起QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速,臨床上可出現昏迷和猝死。喹諾酮類藥物的心臟毒性主要表現為心律紊亂和QT間期延長,其發生頻率隨藥物品種不同而異。
    目前,國外抗菌藥心臟毒性研究采用的技術指導原則是“人用藥品注冊技術國際協調會”(簡稱:ICH)制定的E14 :非抗心律失常藥物致QT/QTc改變與心律紊亂臨床評價指導原則。今年4月獲準上市的新氟喹諾酮類廣譜抗菌藥鹽酸安妥沙星是目前國內第一個也是唯一一個采用該項標準進行研究的藥物。該實驗采用在健康志愿受試者體內進行200/400mg鹽酸安妥沙星(治療/超臨床治療劑量)QD PO 5天QT/QTc間期影響的雙盲或開放、隨機、安慰劑、陽性藥對照、多劑量的4交叉臨床研究。其中陽性對照藥選用已知對心臟QT/QTc有影響的MXLX。為了解QT/QTc間期和心律的變化與藥物血濃度關系,在進行QT/QTc間期和心律影響評價的同時,采集一定時間點的血藥濃度,觀察藥代動力學參數以及藥物濃度與QT/QTc的關系。研究結果表明,無論是從歷時性分析、變化等級分析,還是從QTc絕對時間來看,都顯示MXLX對QTc間期的影響要大于安妥沙星。雖然有些受試者服用安妥沙星后QT間期有所延長,但QTc間期都在正常范圍內。相比較,部分服用MXLX受試者的QTc間期的延長超出了規定范圍。
    光毒性是喹諾酮類藥物另一特殊不良反應,臨床主要表現為在光照皮膚處出現紅腫、發熱、瘙癢、皰疹等癥狀。強烈的陽光中的紫外線本身就能夠造成嚴重的日光性皮炎,甚至皮膚癌。許多藥物對人體不會造成傷害,但在陽光中的紫外線的作用下,滲入人體皮膚蛋白質中的這些藥物便會發生化學反應,從而引發皮膚過敏癥。強烈的陽光可使藥物活化,直接破壞或殺死皮膚細胞,使暴露在光線下的皮膚在日曬后的幾分鐘或幾小時內產生輕度的光毒性反應,其癥狀類似于日曬斑或日光性皮炎。而且引發皮膚癌的風險也比常人更大。如喹諾酮類藥物司帕沙星、洛美沙星均具有中度光毒性。在使用喹諾酮類等藥物期間及停藥后5日內,應避免接觸陽光或紫外線,如出現光毒性反應或皮膚損傷,應立即停用藥物,并就診。
    因此,光毒性研究是新喹諾酮類抗菌藥研發過程中的一項重要研究,其臨床前研究方法是以SMED(70%MED劑量)的紫外光照射大鼠耳部,觀察大鼠的耳部反應進而評價實驗藥物的光毒性。新上市的喹諾酮類抗菌藥鹽酸安妥沙星在該項研究結果表明其光毒性明顯低于司帕沙星、洛美沙星、環丙沙星。與諾氟沙星相當,屬于幾乎無光毒性喹諾酮類藥物。
    研發新抗菌藥,為人類戰勝疾病提供了更多選擇。但是藥物是把雙刃劍,在防病治病的同時,不良反應的發生時刻威脅著我們的健康。因此,新抗菌藥研發中,安全性研究的越充分,其上市后風險就越小,就能更好的保障人民群眾的用藥安全。
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